家国情·科技报国绽芳华丨王连荣:在细菌世界寻找她的“珍珠项链”
时间:2024-05-08
来源:驻马店妇联
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“我到今天都还记得解析出DNA硫修饰化学结构是DNA骨架上磷硫酰化的那个时刻,真的是心跳加速。”王连荣回忆起质谱解析确认这个结果的时刻,仍然难掩激动,也正因为这个激动人心的时刻,她坚定地选择了回到高校,继续从事科研的道路。

“珍珠”在哪里?

开始接触DNA的表观修饰是在王连荣上海交通大学读研期间,“课题组从DNA电泳时发生降解的异常现象入手,经过导师和师兄师姐的多年探索,锁定一些细菌的DNA中包含硫元素。”王连荣解释。

 

DNA由碱基、脱氧核糖和磷酸骨架三部分组成,包含碳、氢、氧、氮、磷五种元素。“本以为只有五种元素,现在突然发现还有硫。我们就非常想知道,硫具体在DNA的哪个位置。”

 

此前的研究中,DNA常见的修饰,例如甲基化修饰,都是发生在碱基部分,所以一开始目标也瞄准了碱基。“但找了很长时间,怎么也没找到”。怎么在DNA大分子中找到硫的位置呢?这就相当于从海里捞出来一堆贝壳,但是还不知道珍珠在哪里。

      王连荣在办公室。

找到第一颗“珍珠”

为了找到细菌DNA分子中硫的这颗“珍珠”,王连荣先利用放射性硫同位素对DNA进行标记,再利用高效液相色谱定位收集有硫信号的DNA组分,并利用质谱进行结构解析。面对从未接触过的质谱,王连荣内心“惴惴不安”:质谱到底能不能解决我的问题?要怎么样处理我的样品?准备工作完成了,得到的数据又怎么分析?

 

的确,获得的质谱结果起初并未让她获得真相,反而是更加摸不着头脑。“通常,DNA4种核苷分子量的质谱信号大概都是两百多,但是质谱显示这个含硫DNA组分的信号有五百多。”王连荣说,“这太奇怪了。我那些天整天都在纸上这么画、那么画、各种各样地画,去推测它的结构。”

 

一筹莫展之际,王连荣去参加了一个学校内的科研仪器展销会,一家DNA合成公司的传单递到了她的面前,传单上画着这家公司能够合成的各种DNA,她忽然灵光一现:硫为什么一定要在碱基上呢?会不会在别的地方?于是她立刻又拿出草稿纸重新画。“碱基保持不变,把硫放在磷酸骨架上,这个分子量正好可以跟检测到的信号对得上。”她马上冲回实验室验证,但分子太小,没有几个公司能合成,最终找到一个德国的公司合成了一个标准品,“拿这个和我们的样品一起做质谱,确证结果是一模一样。”“珍珠”被找到了!

 

“那一刻我真是心跳加速。”王连荣历经三年完成了细菌DNA“磷硫酰化”修饰的结构鉴定,这项成果作为“发现构成DNA的第六元素”,被《环球科学》评为2007年“十大科学新闻”。“这样的成就感可能真是无法用语言描述,后来就跟大家讨论是往产业界还是往学术界走的时候,我觉得就是那一刻我决定了继续在科研道路上深耕,并且至今都认为这是一个正确的选择。”

拽住那根“项链”

2011年,王连荣结束美国麻省理工学院的博后,进入武汉大学药学院任教,但那个“为什么”始终还在心里。“细菌为什么需要有这第六种元素呢?”研究就像藏在盒子里的一串“珍珠项链”,找到了一颗,还想看看后面那一串有多诱人。

 

细菌与噬菌体,就像是我们人类的细胞与病毒,病毒会侵染细胞,人体通过免疫机制来抵御病毒。噬菌体也会侵染细菌,为了不被噬菌体吃掉,细菌也进化出了自己的防御系统来抵抗噬菌体侵染。王连荣所思考的那一串“珍珠项链”,细菌的磷硫酰化修饰,正是这个防御系统的一部分。

 

对于有害的细菌,我们期望噬菌体杀灭它们;对于有益的细菌,则需要避免噬菌体对细菌的侵染。“噬菌体会把自己的DNA注入细菌,借助细菌生产自己的蛋白质和DNA,最后再把细菌破坏掉,实现自我繁殖。”王连荣解释这一机制具体发生的过程,“硫的加入相当于细菌给自己贴上一个标签,能认出自己的DNA,蛋白质就会选择性地消灭外来的DNA。细菌用这种方式自卫,保护自己不被噬菌体吃掉。”

 

工业生产中,利用细菌发酵生产高价值化合物的产业体量动辄上百吨,成本很高,如果发生噬菌体侵染细菌的问题,损失就会很大。王连荣团队解析了细菌和噬菌体的博弈机制,就可以改造工程菌株,给它加上一个人工的“护盾”,抵御噬菌体侵染。“改造后细菌对噬菌体的抗性增强。这样在发酵的过程中,就算环境中有噬菌体污染,这个细菌也不怕了。”有多个实验室和企业找到王连荣求助,希望能帮他们解决细菌被噬菌体污染的问题,基础研究一下就有了应用出口。

 

但如果细菌不是工业用菌,而是有害的致病菌呢?

 

抗生素滥用导致耐药菌层出不穷,医药临床上,能抵抗所有抗生素的超级细菌频繁出现,甚至一度出现了某种耐药菌感染后无药可治的窘境,以噬菌体来对付致病菌就成了医疗方面的新思路。“有些病人在临床上已经没有抗生素可用了,但通过筛选出靶向病人致病菌的噬菌体,然后用噬菌体来治疗。”普通噬菌体仍然打不过超级细菌,王连荣的工作恰好能提供强大的“元件”武装噬菌体,更好地杀灭细菌。

 

王连荣研究的那串“项链”,后面还会串出产业化和医疗的各种应用场景。

研究之美

“细菌和噬菌体之间的博弈,让我感觉到生命非常的神奇。”王连荣说,“其实它俩一直在博弈,你想杀我,我就不让你杀;我杀不死你,就进化一下,一定要把你杀死。”科学研究本身,个中乐趣也堪比看微米世界中细小的生命如何区分敌我、奋力求生。

       王连荣在实验室中。

在对细菌DNA磷硫酰化修饰的进一步研究中,王连荣的团队发现在海洋弧菌内也存在这种特殊修饰,起初实验没有什么显著结果,细菌也存放在了实验室冰箱里。“我们本来想没啥结果就先暂放着吧,没想到过了一段时间,细菌在低温下也生长起来了,原来这个修饰系统发挥作用居然和低温环境适应也有关。”他们也进一步发现了新型的DNA磷硫酰化防御系统并阐明了其抵抗噬菌体的独特机制。

 

无心插柳其实是对同一研究领域长期关注的结果,对王连荣来说,科研中的意外不值得忧虑,反倒可以提供机会探究新的可能性。也正因此,她对自己的科研始终甘之如饴,遇到难题或瓶颈,除了阅读大量文献外,她也会去跟很多人讨论和沟通,开阔思维,转变视角。

 

“我觉得女科研工作者往往在语言表达方面不错,讲起报告来通常更加清晰。很多女性在作报告过程中,当讲到比较前沿的课题时,会关注下面有不太了解进展的同学,从背景开始讲,让大家知道怎么回事儿,然后再一步一步讲开来,这样就会深入浅出一些。”

 

王连荣发现,和自己当年做学生时候比,现在的学生,无论男生女生,都更有主见、更自信,更愿意与老师讨论和沟通。“我2011年回国之后,国家就启动了优秀青年科学基金,紧接着就有青年长江、万人计划等等,现在好些项目对女性的年龄限制放宽了,国家对研究人员的支持越来越大,整体科研环境确实是越来越好。”王连荣课题组内的女生也是逐渐增多。“其实我们招生主要取决于对课题的兴趣,有没有动力。”王连荣平等地给予所有学生机会,“希望学生能坚持自己的热爱,女性会遇到结婚生小孩、家庭这些问题,如果真的喜欢科研这件事,就多坚持一下吧。”